Вернувшись к острову Оаху, они сразу же были направлены на передовую, и три дня спустя самолету с «Энтерпрай-за» впервые удалось потопить подводную лодку 1-170. При нанесении авиаудара по Токио
в апреле 1942 года «Энтерпрайз» сопровождал авианосец «Хорнет» с задачей топить японские корабли дальнего обнаружения. Эти американские авианосцы не участвовали в сражении в Коралловом море, но уже в июне вместе с «Йорктауном» они воевали у атолла Мидуэй, где пикирующие бомбардировщики SBD-5 «Донтлесс» с «Энтерпрайза» потопили японские авианосцы «Kara» и «Акаги». Временно базировавшиеся на «Энтерп-райзе» «Донтлессы» с поврежденного авианосца «Йоркта-ун» входили в состав группы. потопившей «Хирю». Через два дня пикирующие бомбардировщики «Энтерпрайза» потопили тяжелый крейсер «Ми-кума». повредили крейсер •Могами» и два эсминца.
В августе 1942 года «Энтерпрайз» прикрывал высадку десанта на Гуадалканал, где его самолеты в течение двух дней сбили 17 японских. В ходе ера -жения 24 августа у Восточных Соломоновых островов в авианосец попали три бомбы. и он вернулся в Перл-Харбор для ремонта. 26 октября в сражении у острова Санта-Крус «Энтерпрайз» получил три попадания бомб, но продолжал выпускать и принимать самолеты Он был единственным уцелевшим американским авианосцем и поэтому оставался на передовой. 13 ноября торпедоносцы TBF «Авенд-жер» добили поврежденный ранее линкор «Хиэй». а на следующий день не менее 26 бомб и шести торпед с этих самолетов нанесли сокрушительный удар по каравану из 11 японских кораблей.